全球首仿藥剛在美獲批卻又收警告信，恒瑞醫藥怎么了？

7月16日，FDA官網發布了對“醫藥一哥”恒瑞醫藥(600276.SH)的警告信。

這是FDA在2024年1月8日至1月16日對連云港經濟技術開發區黃河路38號制劑生產場地檢查結果的后續措施。就在6月初，恒瑞醫藥因此次檢查收到了FDA483表格，公司也曾對此作出過回應。

值得注意的是，從公開信息來看，FDA并未向恒瑞醫藥下發進口禁令。恒瑞醫藥也向外界表示，目前公司該場地的產品出口未受影響，本次警告信對公司其他生產場地無影響，目前公司出口美國的產品也未受影響。

圖源：罐頭圖庫

01

警告信中指出的問題

未影響藥品質量安全

FDA警告信是美國食品藥品監督管理局(FDA)發出的一種警告通知，用于指導企業改正違規行為并確保產品的質量和安全性。通常FDA檢查官員對醫藥產品生產企業質量保證體系進行現場檢查，并以483表的形式要求企業整改檢查中出現的問題。若回復中未滿足監管所有要求，即發出警告信。

據悉，企業在收到警告信的15個工作日內，需書面詳細回復FDA，提供公司為糾正和預防此類問題再次發生所采取的相應措施。在企業完成整改后，FDA會開展針對公司整改措施的審評，在FDA認為公司已解決了警告信中提及的相關問題之后，將關閉警告信。此外，FDA可能會對企業進行監督和檢查，以確保問題得到妥善解決。

而此次恒瑞醫藥收到的FDA警告信主要被指出兩個缺陷：一是質量控制部門在文檔的監督和控制方面的履職不夠；二是設施設計不充分，用于生產無菌產品的區域沒有足夠的防止污染或混淆的措施。

對于公眾關注的藥品質量問題，恒瑞醫藥表示：公司已經開展全面的調查評估，本次FDA警告信中指出的問題沒有影響到藥品質量安全。公開信息也沒有顯示恒瑞收到了進口禁令，說明FDA目前對于產品質量并無明確擔憂。

圖源：罐頭圖庫

此外，此次檢查的生產場地共有12個仿制藥品種獲得FDA上市許可，均不是恒瑞主要產品。該場地2023年出口美國市場產品的收入為1240萬美元，占本公司2023年度營業收入比重約為0.39%；該場地2024年一季度出口美國市場的收入為393.88萬美元（未經審計），占本公司當期營業收入比重約為0.47%。

恒瑞醫藥稱，預計本次警告信對公司2024年業績不會產生重大影響。

02

全球首仿藥剛在美獲批上市

雖然FDA向恒瑞位于連云港經濟技術開發區黃河路38號的制劑生產場地下發了警告信，但并不代表FDA否定了恒瑞醫藥的質控體系和研發生產能力。

7月2日，恒瑞醫藥連云港另一制劑生產場地的布比卡因脂質體注射液ANDA獲得美國FDA批準，是首家在美國獲得該品種仿制藥批準的廠家。

來源：恒瑞醫藥公告

公告顯示，布比卡因是臨床上廣泛用于局部麻醉和術后鎮痛的酰胺類局部麻醉劑，其采用先進的多囊脂質體藥物遞送系統，具有良好的緩釋效果。

布比卡因脂質體注射液最早由美國Pacira公司研制，2011年在美國獲批上市，商品名 Exparel，目前僅在美國和歐洲銷售，國內尚未進口。因其技術壁壘高，上市十余年無仿制產品成功上市，恒瑞的這款產品為全球首仿，有助于在未來增厚公司海外業績。

廣發證券也在其研報中表示，恒瑞醫藥布比卡因脂質體在美獲批，國際化成果顯著。

恒瑞醫藥高端制劑海外出口成果不止于此。數據顯示，截至2023年底，公司產品已進入超40個國家，在歐、美、日獲得包括注射劑、口服制劑和吸入性麻醉劑在內的近20個注冊批件。2011年，公司抗腫瘤藥伊立替康注射液獲準在美國上市，公司成為第一家注射劑獲準在美上市的民族制藥企業。2017年，公司多西他賽注射液獲批在美國上市且被美國FDA指定為對照標準制劑（RS）。

除此之外，7月17日，恒瑞醫藥在其官微表示，恒瑞醫藥連云港原料藥分公司收到日本PMDA（日本藥品醫療器械局）簽發的鹽酸右美托咪定《醫藥品適合性調查結果通知書》，公司原料藥鹽酸右美托咪定順利通過PMDA的GMP符合性檢查。

日本GMP認證是國際藥品生產領域的權威認證之一，檢查的特點是嚴謹、細致，注重細節。2023年8月底，日本PMDA的兩位資質檢查官對原料藥鹽酸右美托咪定開展了為期4天的GMP現場檢查，檢查范圍涉及公司的組織機構及人員、設施設備及運行管理、質量管理體系、計算機化系統管理、QC實驗室等各方面。恒瑞醫藥完善的質量管理體系和健全的質量管理制度獲得了檢查官的高度認可。

圖源：罐頭圖庫

03

“模范生”為何突然栽跟頭？

出口經驗豐富的“模范生”為何這次還是收到警告信了？

從網上披露的信息來看，本次警告信涉及的是恒瑞國際化制劑生產基地下屬的建成時間最早的一個場地，啟用于1999年。2010年首次接受FDA檢查，后續分別于2012年、2014年、2016年和2018年接受過FDA的GMP現場檢查，5次均順利通過，其中2次為零缺陷。至今該場地已有12個仿制藥品種獲FDA上市許可。

如果僅從過往的檢查數據來看，該場地質量管理應該說做得還不錯。這次之所以被FDA簽發警告信，從公開的信息仔細分析，很大可能與該場地使用年限較久有一定關聯，如設施設計不適當，A級和B級分類區域之間的物理隔離不充分等。

1999年距今已有25年的時間，隨著時間的推移，該場地的車間設計、設備設施等是否及時對照相應的最新法規進行了評估？從此次警告信全文來看，FDA事實上并沒有否認恒瑞的整改方向，文中大多是指出恒瑞要進一步完善對改進計劃的評估，并給出了具體的指導建議。這也可以視為FDA官方向企業提出了更高的標準和更嚴格的要求，可能也是恒瑞得到警告信的原因。

圖源：罐頭圖庫

對于此次警告信，恒瑞醫藥做出回應：公司始終將患者安全放在首位，高度重視藥監機構在檢查中提出的意見。針對FDA在本次警告信中提出的改進建議，公司將積極組織內外專家及第三方咨詢機構落實相關建議，并與FDA保持密切溝通，爭取盡快關閉警告信。