中國創(chuàng)新藥出海，正如火如荼。

作為中國創(chuàng)新藥出海元年，2023年，我國多款創(chuàng)新藥成功闖關(guān)歐美、對外授權(quán)合作規(guī)模再創(chuàng)新高。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)披露，截至2023年12月21日，2023年國內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out（授權(quán)許可）交易，已披露交易總金額超350億美元。

2024年，創(chuàng)新藥license out以顯而易見的火爆程度在延續(xù)，從最新數(shù)據(jù)來看，交易勢頭比2023年更甚。據(jù)美柏資本數(shù)據(jù)顯示，2024年1月中國醫(yī)藥BD交易迎來開門紅，共計(jì)30筆；其中l(wèi)icense out共計(jì)18筆，相較2023年1月的5起增長260%。

5月16日，國內(nèi)創(chuàng)新藥大廠再傳出海捷訊。恒瑞醫(yī)藥宣布，將公司具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GLP-1類創(chuàng)新藥組合HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給美國Hercules公司。首付款和近期里程碑付款占比近1.1億美元，含銷售分成的交易總價(jià)超60億美元。

作為國內(nèi)創(chuàng)新藥出海的活躍分子，恒瑞醫(yī)藥近兩年BD動(dòng)作不斷，2023年，從創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554開啟2023年對外授權(quán)的首章，到與默克達(dá)成最高可達(dá)14億歐元的交易，恒瑞醫(yī)藥一年時(shí)間共達(dá)成5起海外BD授權(quán)，BD交易額超40億美元。

與此同時(shí)，license out已成為恒瑞醫(yī)藥出海的重要途徑。2023年10月一整月，恒瑞醫(yī)藥連續(xù)產(chǎn)生3筆license out授權(quán)交易，并首次與全球大型跨國企業(yè)牽手。

而此次“60億美元出海”引發(fā)外界熱烈討論的原因則在于，此次出海和以往的license out完全不同，同時(shí)恒瑞醫(yī)藥或在國內(nèi)開創(chuàng)了全新的出海路徑。

恒瑞醫(yī)藥為何“獨(dú)辟蹊徑”？是否背后正在醞釀一盤“大棋”？

圖源：罐頭圖庫

01

入股Hercules

探索國內(nèi)藥企出海新模式

此次出海，令外界熱議最多的便是恒瑞醫(yī)藥的交易模式。

Hercules是一家成立不足一月的美國生物醫(yī)藥公司。2024年5月，Hercules在美國特拉華州設(shè)立，著名投資機(jī)構(gòu)貝恩資本生命科學(xué)基金聯(lián)合Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本聯(lián)合出資4億美元，投資方將負(fù)責(zé)Hercules的籌建及運(yùn)營。

作為對外許可交易對價(jià)的一部分，恒瑞醫(yī)藥還將取得Hercules19.9%的股權(quán)，成為Hercules的股東之一。

“典型的spin-off模式，組局的成份更大。”多位醫(yī)藥行業(yè)投資人、企業(yè)人士給出了較為一致的評價(jià)。（注：spin-off是一種常見的企業(yè)分拆方式，一般指母公司將部分資產(chǎn)/負(fù)債轉(zhuǎn)移至新成立的公司，產(chǎn)生新的法律實(shí)體。過程中，母公司將其在子公司中擁有的全部股份按比例分配給公司的股東。）

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據(jù)悉，這種交易模式在海外MNC中不乏先例，但在國內(nèi)確實(shí)是比較新的探索。恒瑞醫(yī)藥董事、首席戰(zhàn)略官江寧軍表示，與貝恩資本、Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本等頂尖投資基金合作對于恒瑞醫(yī)藥是一種新模式探索，有助于進(jìn)一步拓寬恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新管線的國際化道路。

此外，對于恒瑞醫(yī)藥而言，這筆交易已經(jīng)創(chuàng)造了價(jià)值。根據(jù)協(xié)議條款，恒瑞醫(yī)藥還將獲得首付款和近期里程碑總計(jì)1.1億美元，其中包括1億美元的首付款和完成技術(shù)轉(zhuǎn)移后的1000萬美元的近期里程碑付款。

接下來，基于HRS-7535臨床開發(fā)進(jìn)度及FDA首次獲批上市，美國Hercules公司將向恒瑞支付累計(jì)不超過2億美元的臨床開發(fā)及監(jiān)管里程碑款。基于GLP-1產(chǎn)品組合在許可區(qū)域?qū)嶋H年凈銷售額情況，美國Hercules公司將向恒瑞支付累計(jì)不超過57.25億美元的銷售里程碑款。

如此看來，這份構(gòu)思精巧的買賣稱得上“劃算”。而背后的前瞻布局同樣令人期待其后續(xù)發(fā)展。

02

前瞻布局GLP-1賽道

目光瞄準(zhǔn)海外市場

關(guān)于為何選擇拆分資產(chǎn)，而非直接進(jìn)行BD授權(quán)，恒瑞醫(yī)藥對外的解釋是：恒瑞將在新公司持股參與分成；也希望能夠借海外一線資本合力，在競爭激烈的GLP-1賽道中，謀求海外臨床開發(fā)巨額費(fèi)用投入和未來收益的最大限度平衡。

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提到當(dāng)前的GLP-1賽道，儼然一片紅海。

自GLP-1類藥物被發(fā)現(xiàn)具有降糖作用后，GLP-1靶點(diǎn)就一直牢牢占據(jù)著熱門賽道，尤其是司美格魯肽減肥適應(yīng)癥獲批后，更是將GLP-1類藥物的研發(fā)熱度推到頂峰。當(dāng)前全球GLP-1藥物市場已突破300億美元，預(yù)計(jì)2031年全球有望達(dá)1650億美元規(guī)模。

正是由于GLP-1市場潛力巨大，領(lǐng)域內(nèi)玩家在構(gòu)建競爭力方面也尤其用力。國際上，諾和諾德、禮來憑借先發(fā)優(yōu)勢，已在GLP-1賽道。得益于減肥藥的提振，禮來和諾和諾德現(xiàn)在已經(jīng)成為全球市值最高的兩家制藥公司。在禮來、諾和諾德的帶領(lǐng)下，全球臨床在研GLP-1藥物達(dá)200多款，其中近一半來自國內(nèi)藥企。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，截止2024年2月18日，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線有220項(xiàng)，涉及企業(yè)154家，涵蓋107個(gè)適應(yīng)癥，2023年管線數(shù)量增加48項(xiàng)。

業(yè)內(nèi)人士分析，當(dāng)前GLP-1領(lǐng)域，或者說減肥藥賽道依舊存在巨大未被滿足的市場需求，大企業(yè)與MNC爭先恐后都在快速推進(jìn)研發(fā)和商業(yè)化，時(shí)間就是金錢，恒瑞醫(yī)藥或許也是為了GLP-1產(chǎn)品組合未來在國際市場的研發(fā)、上市和商業(yè)化進(jìn)行提前布局。

目前，恒瑞醫(yī)藥已有4款GLP-1產(chǎn)品在研，與信達(dá)生物（01801.HK）、華東醫(yī)藥（000963.SZ）等企業(yè)一道處于國產(chǎn)GLP-1新藥研發(fā)的第一梯隊(duì)。此次恒瑞醫(yī)藥授權(quán)的3款GLP-1相關(guān)產(chǎn)品均為自研，包括口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HRS-7535、GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物HRS9531，以及下一代長促胰島素產(chǎn)品HRS-4729，“是比較全面的產(chǎn)品組合”。其中，前兩款進(jìn)入II- III期臨床，適應(yīng)癥包括2型糖尿病和超重/肥胖，后一款仍處在臨床前開發(fā)階段。

HRS-7535片是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑。目前，全球范圍內(nèi)尚無口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑上市。

HRS9531注射液是恒瑞醫(yī)藥自主研制的靶向抑胃肽受體（GIPR）和GLP-1R的雙激動(dòng)劑，用于治療2型糖尿病（T2DM）和減重。HRS9531片是以HRS9531為主要活性成分的具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型口服藥，全球范圍內(nèi)尚無口服同類產(chǎn)品上市。

HRS-4729注射液為恒瑞醫(yī)藥自主研制的下一代腸促胰島素產(chǎn)品，預(yù)計(jì)可實(shí)現(xiàn)更好的減重效果和治療代謝功能障礙相關(guān)疾病等作用，目前全球范圍內(nèi)尚無同類產(chǎn)品上市。

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03

創(chuàng)新藥“出海”進(jìn)行時(shí)

當(dāng)下，國內(nèi)有多款創(chuàng)新藥正在排隊(duì)等待“闖關(guān)”歐美市場。

對外授權(quán)合作是一方面，例如恒瑞醫(yī)藥僅在2023年，就達(dá)成了總交易金額超40億美元的5項(xiàng)授權(quán)合作，其中獨(dú)家許可給德國默克的抗癌創(chuàng)新藥HRS-1167與SHR-A1904，交易總金額可超14億歐元。目前，在恒瑞醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)的11項(xiàng)創(chuàng)新藥海外授權(quán)中，已有JAK1抑制劑SHR0302、TSLP單抗SHR-1905、GLP-1產(chǎn)品組合達(dá)成BD合作，涉及自身免疫、呼吸系統(tǒng)、代謝性疾病。

除了授權(quán)，2023年，中國創(chuàng)新藥在美國獲批上市的數(shù)量也達(dá)到近年之最。據(jù)德邦證券今年1月披露的數(shù)據(jù)，2019～2023年年末，中國累計(jì)有8款本土藥品獲美國FDA批準(zhǔn)，2023年獲批數(shù)量達(dá)5款。

不過，創(chuàng)新藥海外上市的征途，也并非坦途。

同樣在本月，恒瑞醫(yī)藥收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA表示需要全面評估企業(yè)對生產(chǎn)場地檢查缺陷的答復(fù)。同時(shí)由于部分國家的旅行限制，F(xiàn)DA表示在審查周期內(nèi)無法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測計(jì)劃臨床檢查。

恒瑞醫(yī)藥的這兩款藥物的中文商品名稱都有艾字，所以恒瑞醫(yī)藥稱其為“雙艾”組合療法。因?yàn)楦伟┗颊呷后w大，且申請上市的是一線治療方案，所以“雙艾”組合療法在美國的上市是恒瑞醫(yī)藥的工作重點(diǎn)。

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2023年1月，“雙艾”組合療法的上述適應(yīng)癥在中國獲批。2023年10月，恒瑞醫(yī)藥把“雙艾”組合療法許可給韓國上市公司HLB的美國子公司Elevar Therapeutics，后者獲得“雙艾”組合療法用于治療肝癌適應(yīng)癥除大中華區(qū)和韓國以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

據(jù)向業(yè)內(nèi)人士了解，完整回復(fù)信也就是業(yè)內(nèi)通常所說的CRL,FDA會(huì)在CRL中詳細(xì)說明可能存有的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議方案，如果申請人能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，CRL實(shí)際上并不影響最終批準(zhǔn)。也就是說，此次恒瑞卡瑞利珠單抗的美國上市程序延遲了。之前君實(shí)生物的特瑞普利單抗闖關(guān)FDA，也得到過CRL,最終還是在去年十月獲批。

恒瑞醫(yī)藥表示，公司計(jì)劃積極與FDA保持密切溝通，并盡快重新提交上市申請，以期產(chǎn)品能夠盡快在美國獲批上市。

作為創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥表示堅(jiān)定實(shí)施科技創(chuàng)新和國際化發(fā)展戰(zhàn)略，致力于推動(dòng)醫(yī)藥創(chuàng)新成果惠及全球患者。目前，公司累計(jì)研發(fā)投入近400億元，已在國內(nèi)上市16款創(chuàng)新藥、4款2類新藥，另有90多個(gè)自主創(chuàng)新產(chǎn)品正在臨床開發(fā)，近300項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展。