超60億美金小核酸藥物交易，背后都有這家VC的身影

繼過去一年多大熱的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之后，近期兩起小核酸藥物領(lǐng)域的全球技術(shù)交易引起了行業(yè)極大的關(guān)注。

一則是，1月3日，瑞博生物宣布與德國(guó)勃林格殷格翰（BI）達(dá)成脂肪性肝炎（NASH）的小核酸創(chuàng)新療法相關(guān)合作，這筆交易的總金額超過20億美元。

其二是，在1月7日，諾華從舶望制藥引進(jìn)了多款針對(duì)心血管疾病的小核酸藥物，首付款高達(dá)1.85億美元，總交易額更是達(dá)到41.65億美元的創(chuàng)紀(jì)錄數(shù)字。

2024年的第一周，國(guó)內(nèi)兩單大額對(duì)外授權(quán)項(xiàng)目的達(dá)成，讓小核酸藥物瞬間站上行業(yè)風(fēng)口。這兩筆交易實(shí)際上反映了中國(guó)企業(yè)在小核酸藥物這一新興領(lǐng)域已經(jīng)處于全球創(chuàng)新的前沿。通俗的說，中國(guó)企業(yè)開發(fā)的小核酸藥物在創(chuàng)新性、研發(fā)進(jìn)度和質(zhì)量等方面已經(jīng)達(dá)到了跨國(guó)公司認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。

其中，舶望制藥成立時(shí)間不到3年，就拿下中國(guó)生物科技公司在小核酸領(lǐng)域最大海外授權(quán)合作，體現(xiàn)的是具備國(guó)際技術(shù)水平團(tuán)隊(duì)的高效執(zhí)行力。而瑞博生物作為中國(guó)本土小核酸藥物研發(fā)從零開始的拓荒者和引領(lǐng)者，在過去的17年厚積薄發(fā)，也進(jìn)入了收獲期。

在喧囂的喝彩背后，有著時(shí)代機(jī)遇及政策環(huán)境，有著科學(xué)家們的創(chuàng)新創(chuàng)造力及拼搏精神，也離不開那些具備遠(yuǎn)見及定力的醫(yī)藥投資人。

小核酸的本土“黃埔軍校”和海歸創(chuàng)業(yè)的先鋒力量

回顧過去，我們有必要詳細(xì)介紹一下其中一筆交易的主人公瑞博生物，作為行業(yè)拓荒者，也可以稱為中國(guó)小核酸行業(yè)的“黃埔軍校”。國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的小核酸藥物研發(fā)企業(yè)，估計(jì)有一半以上有瑞博培養(yǎng)出來的技術(shù)人員加盟，甚至不少企業(yè)的核心創(chuàng)始人也出自瑞博，包括炫景、大睿、時(shí)安、歐利等行業(yè)新秀。

瑞博成立于2007年，由北大分子醫(yī)學(xué)研究所教授、博士生導(dǎo)師、核酸技術(shù)研究室主任梁子才博士創(chuàng)辦。據(jù)悉，國(guó)內(nèi)“小核酸”的命名詞匯也正是由梁子才教授提出。2006年，梁子才教授作為小核酸領(lǐng)域的研究人才被邀回國(guó)任職北大，并與當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)北大藥學(xué)院的張禮和院士、南開大學(xué)的席真教授等倡導(dǎo)和推動(dòng)中國(guó)小干擾核酸（siRNA）領(lǐng)域的研發(fā)。

他創(chuàng)辦了中國(guó)第一家小核酸新藥公司，在很長(zhǎng)時(shí)間幾乎是孤獨(dú)前行，直到近幾年伴隨著海外小核酸產(chǎn)業(yè)成熟，國(guó)內(nèi)才出現(xiàn)了大量小核酸新藥公司。瑞博的成立、發(fā)展與突破也代表了一部中國(guó)小核酸行業(yè)的發(fā)展史。

2008年，瑞博在昆山政府的支持下建立中國(guó)首個(gè)小核酸產(chǎn)業(yè)基地，并逐步通過人才引進(jìn)和與國(guó)際領(lǐng)先公司的項(xiàng)目合作在昆山建立了符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的小核酸藥物中試生產(chǎn)平臺(tái)。2017年后，隨著小核酸產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和關(guān)注度的提升，上海、嘉定、北京和天津等地也紛紛借鑒了瑞博和昆山的經(jīng)驗(yàn)，先后落地小核酸產(chǎn)業(yè)園。

由于此前小核酸領(lǐng)域的成藥大都在罕見病領(lǐng)域，市場(chǎng)想象空間不大。直到The Medicine Co.在2019年披露針對(duì)降血脂的慢性病市場(chǎng)的PCSK9 Inclisiran的III期積極臨床數(shù)據(jù)，行業(yè)天花板一下子打開了，也迅速推高了國(guó)內(nèi)小核酸領(lǐng)域的投資熱度。過去幾年間，國(guó)內(nèi)小核酸從業(yè)公司從寥寥可數(shù)達(dá)到數(shù)十家。政府、創(chuàng)業(yè)者、產(chǎn)業(yè)界、投資界共同結(jié)網(wǎng)組局，在很短時(shí)間內(nèi)創(chuàng)造了一個(gè)相對(duì)完善成熟的技術(shù)支撐平臺(tái)及產(chǎn)業(yè)環(huán)境。

舶望制藥正是借助這一產(chǎn)業(yè)環(huán)境，依托自身努力，成就了新一代國(guó)內(nèi)小核酸公司排頭兵的位置。公司主要?jiǎng)?chuàng)始人舒東旭和邵鵬程博士均來自國(guó)際小核酸藥物頭部企業(yè)Arrowhead，擁有多年產(chǎn)業(yè)及項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，對(duì)底層技術(shù)開發(fā)有著深厚積累，帶動(dòng)團(tuán)隊(duì)的高效執(zhí)行力及國(guó)際化視野，在一眾企業(yè)中脫穎而出。舶望和瑞博均開發(fā)了國(guó)際領(lǐng)先的小核酸藥物修飾和遞送技術(shù)平臺(tái)，共同向著具備全球影響力的小核酸新藥研發(fā)公司邁進(jìn)。

為何小核酸遞送技術(shù)平臺(tái)如此關(guān)鍵？

一直以來，化學(xué)小分子藥物與生物抗體藥物構(gòu)成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法的主要脈絡(luò)框架。這兩類藥物多以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)，如激酶、受體、抗原等。但遺憾的是，超八成的致病蛋白始終難以找到靶點(diǎn)。

科學(xué)家們另辟蹊徑，提出新的“小核酸”藥物理念。由于蛋白質(zhì)的合成必須經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯兩大過程，需要DNA,mRNA,tRNA等核酸物質(zhì)。從理論上看，只要掌握致病蛋白的基因編碼mRNA鏈，通過沉默這段RNA序列，就有望阻止致病蛋白的形成，從而解決很多疑難雜癥。核心邏輯是：從蛋白層面向更深層次的核酸層面邁進(jìn)，直接解決更本質(zhì)的底層編碼問題。

因此，小核酸被看成是繼化學(xué)小分子藥物和生物抗體藥物后的創(chuàng)新藥3.0，未來或許能顛覆整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，誕生藥王級(jí)重磅產(chǎn)品。這也是“小核酸”被冠以“下一座待開采的金礦”的緣由。

但產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)展緩慢的難題就在于：核苷酸分子鏈條穩(wěn)定性差，半衰期較短，容易發(fā)生降解；同時(shí)靶標(biāo)作用的選擇性，可能會(huì)出現(xiàn)脫靶問題。為此業(yè)界提出了兩大解決方案：RNA的化學(xué)修飾和RNA的遞送系統(tǒng)。隨著相應(yīng)技術(shù)的成熟，小核酸也因此迎來發(fā)展，2013年至今已有13款藥物上市。

如今，以瑞博團(tuán)隊(duì)為代表的中國(guó)科學(xué)家們已經(jīng)找到了一些藥物開發(fā)表現(xiàn)比較理想的藥物遞送系統(tǒng)，使得一些沒有標(biāo)準(zhǔn)療法的慢性病藥物可以被研發(fā)。可以說，制約小核酸發(fā)展的關(guān)鍵難題已得到基本解決。

瑞博、舶望背后的同路人

小核酸藥物出現(xiàn)大額國(guó)際技術(shù)授權(quán)，無疑是新藥領(lǐng)域當(dāng)前資本寒冬中的一針強(qiáng)心劑。這對(duì)于企業(yè)和背后的投資人來說都是一個(gè)重要的里程碑。

在資本的助推下，瑞博從成立至今經(jīng)歷了7輪融資，背后機(jī)構(gòu)多達(dá)數(shù)十家，不乏國(guó)投創(chuàng)新、國(guó)風(fēng)投、君聯(lián)、三一創(chuàng)新投資、磐霖、高瓴、中金等明星資本、地方國(guó)資以及實(shí)力雄厚的產(chǎn)業(yè)資本。

2021年成立的舶望同樣如此。3年內(nèi)其發(fā)生3次融資，杏澤資本投了天使輪，正心谷資本、三一創(chuàng)新投資、金沙江、CPE源峰、道遠(yuǎn)資本投了A輪，緊接著，三一創(chuàng)新投資又參與了A+輪投資。

不難發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)明星項(xiàng)目背后都有一個(gè)共同的投資人：三一創(chuàng)新投資。這不由讓我好奇，三一創(chuàng)新投資為什么能抓住小核酸領(lǐng)域的兩只產(chǎn)業(yè)龍頭？

官網(wǎng)介紹，三一創(chuàng)新投資成立于2018年，是一家專注于生物醫(yī)藥的風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)，核心能力在于價(jià)值發(fā)現(xiàn)與項(xiàng)目孵化。目前三一創(chuàng)新投資已發(fā)起募集并管理著多支創(chuàng)業(yè)投資基金，由行業(yè)資深人士領(lǐng)導(dǎo)，已投資數(shù)十家生物技術(shù)公司。

小核酸藥物的發(fā)展并非一帆風(fēng)順。三一創(chuàng)新投資合伙人王勖焜回憶，2019年中作為瑞博C1輪的領(lǐng)投方時(shí)，國(guó)內(nèi)投資領(lǐng)域由于對(duì)行業(yè)認(rèn)知還不完全清晰的情況下，能夠有信心進(jìn)行前瞻性布局的投資人并不多。三一創(chuàng)新投資基于小核酸領(lǐng)域的長(zhǎng)期積累的認(rèn)知和行業(yè)趨勢(shì)判斷，對(duì)瑞博開展了詳盡的盡調(diào)，全面地了解瑞博具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，看好瑞博的技術(shù)路線與管線開發(fā)策略，堅(jiān)定地投資了公司。半年后，就在瑞博C2輪階段，小核酸投資熱度就發(fā)生了巨大變化，包括高瓴、中金等在內(nèi)的大牌基金開始紛紛搶份額。從投資遇冷到熱不過幾個(gè)月時(shí)間。

梁子才直言，三一創(chuàng)新投資進(jìn)入以后，對(duì)瑞博的影響很大。“當(dāng)時(shí)瑞博處在兩個(gè)變化之中，一是從生物技術(shù)公司向創(chuàng)新藥公司轉(zhuǎn)變，二是面向全球的品種和技術(shù)的發(fā)展，成為國(guó)際性的研發(fā)企業(yè)。這兩個(gè)階段正好一個(gè)是2018年，一個(gè)2022年，兩個(gè)相對(duì)的投資低谷，三一創(chuàng)新投資恰逢其時(shí)地出現(xiàn)了。”

“在瑞博轉(zhuǎn)型和發(fā)展過程中三一創(chuàng)新投資在多個(gè)方面給了瑞博非常大的支持和助力。”梁子才還表示，“如果要從所有人里面選一個(gè)最懂創(chuàng)新藥也最懂小核酸的機(jī)構(gòu)，就是三一創(chuàng)新投資。”

在商務(wù)發(fā)展方面，三一創(chuàng)新投資也利用自身的資源和朋友圈助力瑞博的發(fā)展，包括使用創(chuàng)新模式開拓性的在天津投資一家服務(wù)瑞博商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)的小核酸藥物原料藥生產(chǎn)基地，積極為瑞博的技術(shù)平臺(tái)和品種對(duì)接國(guó)內(nèi)外潛在合作方。可以說，瑞博在C輪融資后的一些關(guān)鍵性步驟背后都有三一創(chuàng)新投資的身影，三一創(chuàng)新投資在小核酸領(lǐng)域深耕，不僅僅是公司的股東、投資人，更是艱難前行的同路人。

另一件令我好奇的事是，也是在2021年，已經(jīng)投了瑞博的三一創(chuàng)新投資為什么又連續(xù)投資舶望？這里面有一個(gè)背景是，三一創(chuàng)新投資在一年時(shí)間內(nèi)連續(xù)兩次參與舶望A1、A2輪融資，并在一年后又參與舶望A+輪融資，先后連續(xù)三次下注的原因是什么？

三一創(chuàng)新投資給我的答案有三點(diǎn)。第一，小核酸藥物是個(gè)大賽道，市場(chǎng)容量大，能夠支撐不止一家優(yōu)秀的小核酸公司。舶望雖然進(jìn)入稍晚，但對(duì)小核酸技術(shù)和行業(yè)發(fā)展有深刻的理解。第二，創(chuàng)新的價(jià)值依賴于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)帶來的排他性。舶望小核酸藥物研發(fā)平臺(tái)的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)具有全球競(jìng)爭(zhēng)力；開發(fā)的靶點(diǎn)和立項(xiàng)項(xiàng)目具有很大的全球市場(chǎng)價(jià)值。第三，也是最重要的一點(diǎn)，舶望舒東旭博士帶領(lǐng)的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)執(zhí)行力強(qiáng)，能夠堅(jiān)定且快速地推進(jìn)項(xiàng)目。

舒東旭博士與三一創(chuàng)新投資的相知相識(shí)也頗有伯樂與千里馬之感。“我們希望合作的投資機(jī)構(gòu)最好能具備三點(diǎn)：第一是有認(rèn)知，這意味著他能看懂你。第二是能長(zhǎng)期陪伴。第三是能夠賦能。”舒東旭博士表示，三一創(chuàng)新投資就是這樣的機(jī)構(gòu)。“三一創(chuàng)新投資帶來了很多行業(yè)和產(chǎn)業(yè)資源，比如與凱萊英集團(tuán)的合作就是通過三一創(chuàng)新投資的關(guān)系建立的。”

在創(chuàng)新藥行業(yè)，一款藥物的推動(dòng)其實(shí)是需要政府、創(chuàng)業(yè)者和產(chǎn)業(yè)界的多方群策群力共同推進(jìn)的結(jié)果。

“我最近看到創(chuàng)新藥的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)有了非常大的改觀，在世界上的排名也到了前列，這實(shí)際上是不得了的，尤其考慮到創(chuàng)新藥開發(fā)是這么一個(gè)長(zhǎng)線的工程，實(shí)際上你可以看到背后的資本的耐心。”梁子才教授表示，瑞博從成立到現(xiàn)在馬上就17年了，這后面其實(shí)體現(xiàn)了投資人的定力和國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新政策的扶持，才讓中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)終于走到今天的地位。

挖掘下一個(gè)“藥王”

我國(guó)創(chuàng)新藥企在近年來頻現(xiàn)對(duì)國(guó)外企業(yè)的大額對(duì)外授權(quán)，為什么會(huì)在2023年進(jìn)入一個(gè)高峰？

一方面，創(chuàng)新藥研發(fā)確實(shí)走到全球前沿了。“很多人不一定知道這一代的創(chuàng)新藥企業(yè)的管理團(tuán)隊(duì)有多敬業(yè)，這有可能是全球最努力的的一群人。這也是為什么在不太久的時(shí)間里中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)具有這么強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。”梁子才表示。

另一方面，這波小核酸的熱潮更是過去產(chǎn)業(yè)投資人“春種秋收”的一個(gè)體現(xiàn)。“2020年前后，資本投了很多錢，總會(huì)有跑出一些不錯(cuò)的項(xiàng)目。”舒東旭博士認(rèn)為，這些回報(bào)方式之一就是我們目前看到的產(chǎn)品技術(shù)出海的現(xiàn)象。

由于本土投資人已經(jīng)陪伴創(chuàng)新藥企業(yè)走過了很長(zhǎng)一段路，雙方也在互相學(xué)習(xí)與成長(zhǎng)。對(duì)于投資機(jī)構(gòu)而言，要挖掘下一個(gè)“藥王”，必須要學(xué)會(huì)尊重新藥研發(fā)的本質(zhì)、成為有耐心的資本。

“創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)是嚴(yán)格監(jiān)管的產(chǎn)業(yè)，一期、二期、三期臨床，該做的你沒法跳著走。小核酸在超長(zhǎng)效上有前所未有的優(yōu)勢(shì)，這也是其成為創(chuàng)新藥第三次浪潮來臨的一個(gè)重要因素，但它在研發(fā)階段反而會(huì)延緩品種的研發(fā)，因?yàn)橐粋€(gè)劑量管半年，三個(gè)劑量下去一年半年就過去了。”梁子才認(rèn)為，這就使創(chuàng)業(yè)者和投資人的遠(yuǎn)見和定力就顯得尤為重要。

國(guó)內(nèi)資本雖然也在成長(zhǎng)的過程中，總體上這樣有遠(yuǎn)見有定力的資本并不多。三一創(chuàng)新投資能夠?qū)⒋舜蝺晒P合作的主角收入囊中絕非偶然。不僅僅是有足夠判斷力的體現(xiàn)，更是了解產(chǎn)業(yè)規(guī)律的體現(xiàn)。

追溯三一創(chuàng)新投資在小核酸領(lǐng)域的布局，除了投了瑞博和舶望，三一創(chuàng)新還孵化和投資了炫景、超聚，以及布局了可以提供專業(yè)化小核酸藥物評(píng)價(jià)服務(wù)的天津有濟(jì)醫(yī)藥。三一創(chuàng)新投資在小核酸的布局一直按照兩步棋走：

第一步是要解決中國(guó)從無到有的能力，需要有一批企業(yè)受到國(guó)際上的認(rèn)可，拿下合作和授權(quán)，創(chuàng)造收入形成閉環(huán)。這里面誰率先做成就能成為行業(yè)第一波發(fā)展的龍頭，瑞博和舶望就是其中的代表。

第二步孵化和投資有潛力引領(lǐng)全球行業(yè)技術(shù)發(fā)展的原始創(chuàng)新型企業(yè)。這些企業(yè)基于原始創(chuàng)新構(gòu)建技術(shù)平臺(tái)，最終希望能實(shí)現(xiàn)全球?qū)用婢哂幸I(lǐng)作用的技術(shù)創(chuàng)新與產(chǎn)品創(chuàng)新。炫景和超聚就是在這樣的策略下，三一創(chuàng)新投資和國(guó)內(nèi)優(yōu)秀的科學(xué)家共同孵化的生物技術(shù)公司。炫景專注于新靶點(diǎn)、新的遞送、新的核苷修飾開發(fā)小核酸藥物；超聚則是基于科學(xué)創(chuàng)始人對(duì)核酸化學(xué)和組裝的長(zhǎng)期研究和深刻認(rèn)知，針對(duì)核酸藥物領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題、技術(shù)問題，提供全新的解決思路和解決方案的創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)公司。有濟(jì)醫(yī)藥則是作為專注于臨床前和臨床生物樣本檢測(cè)的CRO，其中一個(gè)核心業(yè)務(wù)板塊為小核酸藥物研發(fā)生態(tài)提供底層的小核酸創(chuàng)新藥物成藥性評(píng)價(jià)服務(wù)。

三一創(chuàng)新投資踐行的就是“投早、投新、投準(zhǔn)”這個(gè)樸素通行的投資理念，通過對(duì)產(chǎn)業(yè)的了解，將科學(xué)家、投資人、職業(yè)經(jīng)理人“三位一體”有機(jī)融合，爭(zhēng)取陪伴中國(guó)自己的國(guó)際藥企成長(zhǎng)壯大。

創(chuàng)新藥投資任重道遠(yuǎn)，小核酸行業(yè)盡管迎來了爆發(fā)，但目前來看，僅僅只是中國(guó)搶灘下一個(gè)浪潮的開始。縱觀行業(yè)，小核酸領(lǐng)域的巨頭公司Ionis估值達(dá)到60-75億美元，另一家Alnylam估值約220-240億美元。Alnylam于2002年發(fā)力，中國(guó)2007年才入局，這里面仍然有5年的時(shí)間差，需要奮起直追。

從根本上來說，這些對(duì)外授權(quán)的項(xiàng)目拿到的僅是藥品價(jià)值的一小部分，是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)構(gòu)建自己長(zhǎng)遠(yuǎn)的競(jìng)爭(zhēng)力和真正的出海能力的起點(diǎn)。“全球醫(yī)藥市場(chǎng)非常大，目前中國(guó)實(shí)現(xiàn)的技術(shù)出海和品種出海是一個(gè)層次，商業(yè)出海實(shí)際上才是最后形成產(chǎn)業(yè)全球競(jìng)爭(zhēng)力和大發(fā)展的根本。”梁子才稱。