不知不覺，戴著口罩的日子已經(jīng)近有兩年，盡管國家疾控中心的嚴(yán)格監(jiān)管和疫苗的出現(xiàn)已將疫情的蔓延限制在可控范圍之內(nèi)，但我們的生活依舊發(fā)生了天翻地覆的變化。

近期，關(guān)于新冠口服藥的研發(fā)進(jìn)展被大家關(guān)注。

11月18日，羅氏宣布放棄與Atea制藥公司的COVID-19的藥物合作，并表示會(huì)將精力放在其他的COVID-19的項(xiàng)目上。

令人欣喜的是11月4日，首款口服抗新冠病毒治療藥物莫諾匹拉韋（molnupiravir）在英國獲批上市，該藥物是默沙東（Merck）和瑞奇貝克（Ridgeback）共同的研發(fā)成果。

好事成雙，11月17日，輝瑞公司向FDA提交了新冠治療口服藥物Paxlovid的緊急授權(quán)申請(qǐng)。

11月18日，我國的新冠用藥又出了一匹黑馬，DXP-604，在北京地壇臨床試驗(yàn)中達(dá)到驚人效果。

目前，我國的候選“種子藥”已有六種，抗體組合藥物有望在年底前獲批附條件上市。

巨頭們的口服藥

在國際上的具體情況是Atea制藥公司的新冠藥物提前退場(chǎng)，11月18日，羅氏宣布放棄其與Atea制藥公司的COVID-19藥物合作，預(yù)計(jì)將于2022年2月10日正式終止。

早期，羅氏與Atea針對(duì)口服抗病毒藥物AT-527簽訂了一項(xiàng)價(jià)值3.5億美元的合作協(xié)議。而取消的原因是該藥物在二期臨床試驗(yàn)中沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，與使用安慰劑相比死亡率和住院率并沒有明顯降低。在羅氏退出后，Atea前期對(duì)授予羅氏的所有權(quán)利和許可將返回至Atea。

好消息是，首款口服抗新冠病毒治療藥物molnupiravir已經(jīng)在英國獲批上市，輝瑞公司研發(fā)的小分子新冠藥物Paxlovid二三期的臨床試驗(yàn)結(jié)果也是令人滿意的。

在molnupiravir上市當(dāng)天，也就是11月4日，默沙東（NYSE:MRK）股價(jià)上漲高達(dá)91.4美元／股，而第二天11月5日又下跌至81.61美元／股；這一天正是輝瑞公布Paxlovid臨床試驗(yàn)結(jié)果之日，當(dāng)日輝瑞（NYSE:PFE）股價(jià)大幅上漲。

事實(shí)上，默沙東在10月已經(jīng)向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了這款抗新冠口服藥molnupiravir申請(qǐng)。而早在今年6月9日，默沙東就與美國政府簽訂了采購協(xié)議，表示若獲得FDA的緊急使用權(quán)或者正式批準(zhǔn)，默沙東將提供給美國政府170萬療程的藥物。

并且默沙東已同意將molnupiravir相關(guān)的專利技術(shù)無償轉(zhuǎn)讓給聯(lián)合國支持的公共衛(wèi)生組織藥物專利池（MPP），全球范圍內(nèi)的轉(zhuǎn)讓會(huì)讓105個(gè)中低收入國家得到藥物供應(yīng)。

另外輝瑞也在11月17日向FDA提交了新冠治療口服藥物Paxlovid的緊急授權(quán)申請(qǐng)，并表示在11月25日前進(jìn)一步提交數(shù)據(jù)。

FDA是全球范圍內(nèi)最權(quán)威的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)，通過FDA的審批也就意味著該藥品可在全球范圍內(nèi)使用，因此這也成為了廣大投資者最為關(guān)心的因素之一。FDA官網(wǎng)顯示，2021年11月30日將召開抗菌藥物咨詢委員會(huì)會(huì)議（Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting Announcement），相信大家對(duì)molnupiravir和Paxlovid審批結(jié)果還是心懷期待的。

與此同時(shí)，輝瑞通過與（MPP）達(dá)成許可協(xié)議，允許仿制藥制造商生產(chǎn)這種藥片。這些制造商將向95個(gè)中低收入國家提供仿制藥，從而促進(jìn)研究性抗病毒藥物的額外生產(chǎn)和分銷。

在藥物原理方面，Molnupiravir和Paxlovid都屬于小分子藥物，均可降低死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)，但兩種藥物有著不同的機(jī)制。

新冠病毒的遺傳物質(zhì)由核苷酸分子組成，從而形成單鏈RNA分子，接著在人體內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。Molnupiravir的化學(xué)結(jié)構(gòu)如同DNA和RNA分子的基本組成單元核苷酸分子，可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛锌共《净钚缘奈镔|(zhì)，生成干擾病毒RNA的物質(zhì)，從而破壞新冠病毒的自我復(fù)制，產(chǎn)生抗病毒作用。Molnupiravir的第三期臨床試驗(yàn)報(bào)告表示，與安慰劑相比該藥物可降低50%新冠患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

輝瑞研發(fā)的小分子藥物Paxlovid則是另一種機(jī)制，屬于復(fù)方抗病毒藥物。Paxlovid的組成物質(zhì)為代謝酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，因此可以在病毒復(fù)制的過程中抑制蛋白酶產(chǎn)生，阻斷病毒的復(fù)制。Paxlovid的中期臨床試驗(yàn)報(bào)告表示，與安慰劑相比該藥物可降低98%的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發(fā)工作的周葉斌博士曾在媒體上表示，Molnupiravir與Paxlovid相比，Paxlovid對(duì)降低重癥的風(fēng)險(xiǎn)率更高，但由于參與臨床試驗(yàn)的患者也具有差別，因此在現(xiàn)階段無法定論哪款藥物略勝一籌。

另一位病毒學(xué)家、香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院的金冬雁則指出，新冠患者需要在病發(fā)初期盡早用藥，否則會(huì)有南轅北轍的作用。

這兩款藥的出現(xiàn)自然是可喜可賀，但并非完美，因?yàn)榛颊咝枰诔霈F(xiàn)新冠感染癥狀的5天之內(nèi)服用。而在5天之內(nèi)作出早期診斷依舊是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

國內(nèi)情況

在全球抗疫的歷程中，中國也貢獻(xiàn)了一份力量。11月19日，中科院微生物所與君實(shí)生物聯(lián)合研發(fā)的抗體性新冠治療藥物JS016獲得了全球15個(gè)國家緊急使用權(quán)。

JS016有著獨(dú)特的靶向性，可以對(duì)新冠病毒進(jìn)行精準(zhǔn)攻擊，阻止病毒入侵細(xì)胞。其安全有效性已得到了世界性認(rèn)可。

我國新冠藥物的研發(fā)技術(shù)部署圍繞著3條技術(shù)路線，分別為阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制和調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)。

其中進(jìn)展最快的兩種中和抗體藥物為BRII-196和BRII-198，該藥物由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛華創(chuàng)聯(lián)合研發(fā)。該研發(fā)團(tuán)隊(duì)已于10月9日向國家藥監(jiān)局滾動(dòng)提交附條件上市申報(bào)材料，有望12月底前獲得批準(zhǔn)附條件上市。

騰盛華創(chuàng)的大股東，騰盛博藥-B（HK:02137）從11月9日起，其股價(jià)一路走高上升近50%。

清華大學(xué)教授張林琦表示，從恢復(fù)期患者血液分離得到的幾百個(gè)抗體中，篩選到2株活性最高、互補(bǔ)性超強(qiáng)的抗體。在國內(nèi)外開展的臨床試驗(yàn)中，該抗體藥物展示了降低重癥和死亡率78%的優(yōu)異效果。

11月18日，由北京大學(xué)謝曉亮團(tuán)隊(duì)與丹序生物聯(lián)合開發(fā)的DXP-604，在北京地壇醫(yī)院的臨床使用中，有14名新冠患者參與，服用該藥物的患者體內(nèi)病毒載量大幅下降，多種并發(fā)癥狀明顯好轉(zhuǎn)。目前該藥物已開展國內(nèi)二期臨床試驗(yàn)，并且與國藥集團(tuán)中國生物接洽，推進(jìn)海外二三期臨床試驗(yàn)。

DXP-604的原型是人體自身的中和抗體，不像新冠口服藥需要每天服用，而是注射一針0.6克的抗體針，就可喚起患者本人的免疫機(jī)制，篩選出可以抵抗病毒的中和抗體。值得一提的是DXP-604實(shí)現(xiàn)了“單個(gè)抗體”抵抗變異株，而其他的候選藥均屬于“一對(duì)抗體”。

中國科學(xué)院外籍院士、生物物理化學(xué)家謝曉亮曾對(duì)媒體表示，現(xiàn)階段 DXP-604對(duì)所有RBD單點(diǎn)突變都有效，沒有觀測(cè)到病毒變異導(dǎo)致的免疫逃逸。他預(yù)計(jì)，該藥物也有望防止未來變異的逃逸，成為一種“全譜”的新冠中和抗體。

令人期待的是，我國其他的候選“種子藥”的研發(fā)進(jìn)程愈發(fā)明朗。

其中包括杰華生物的“樂復(fù)能”霧化吸入治療機(jī)器，又稱重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液。該藥物安全性高，可以阻止病毒復(fù)制，并免受新冠病毒攻擊。第三期臨床試驗(yàn)研究階段性數(shù)據(jù)表示，“樂復(fù)能”可降低重癥病人的呼吸衰竭和死亡率58.3%。

還有開拓藥業(yè)的新一代雄激素受體拮抗劑“普克魯胺”，初步臨床試驗(yàn)表明可降低78%重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)階段，“普克魯胺”已經(jīng)獲得巴拉圭的緊急使用授權(quán)。

目前對(duì)抗新冠病毒的藥物研發(fā)路線可分為兩種，一是生物大分子藥，以抗體類藥物為主；二是小分子藥物也就是口服藥物。口服藥的優(yōu)勢(shì)相比中和抗體藥物，給藥更加便攜、可及性強(qiáng)、成本低以及生產(chǎn)制造易擴(kuò)大，可作為疫苗接種補(bǔ)充的醫(yī)療干預(yù)手段。盡管現(xiàn)階段藥物的研發(fā)越來越先進(jìn)，各家都在爭(zhēng)先恐后的參與“研發(fā)大賽”，但徹底消除新冠病毒仍需時(shí)日，大家現(xiàn)階段依舊要做好防護(hù)。