百奧賽圖：沖刺港股，以「外行」的方式做藥有多香？

日前，百奧賽圖公開(kāi)遞交招股書(shū)，擬在港交所主板上市，聯(lián)席保薦人有高盛、中金公司。

據(jù)悉，百奧賽圖曾于今年2月曾與中金公司簽署上市輔導(dǎo)協(xié)議，原計(jì)劃5月完成上市輔導(dǎo)工作并沖刺科創(chuàng)板，8月9日輔導(dǎo)協(xié)議終止，據(jù)稱是百奧賽圖基于市場(chǎng)原因及自身戰(zhàn)略考量。

2次轉(zhuǎn)型：從“小白鼠”到做藥

百奧賽圖由沈月雷博士成立于2009年，是一家臨床階段生物技術(shù)及臨床前研究服務(wù)公司。提起它，大家最耳熟能詳?shù)目赡芫褪瞧湓?020年初提出的“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃。

“千鼠萬(wàn)抗”采用循證體內(nèi)篩選方法，同時(shí)生成及篩選針對(duì)人類疾病超過(guò)1000個(gè)潛在未發(fā)現(xiàn)抗體藥物靶點(diǎn)。百奧賽圖稱，“千鼠萬(wàn)抗”有望成為大量同類首創(chuàng)抗體或針對(duì)新型及或困難藥物靶點(diǎn)的同類最佳抗體的起源，并加速推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)。

“千鼠萬(wàn)抗”項(xiàng)目 （來(lái)源：百奧賽圖） 

截至目前，百奧賽圖已圍繞實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行了兩次業(yè)務(wù)模式躍遷：從最早期的基因編輯定制化服務(wù)，到2015年轉(zhuǎn)型為基因編輯動(dòng)物模型的生產(chǎn)供應(yīng)商以及提供臨床前研究服務(wù)的CRO公司；再到2019年全人抗體系列小鼠模型(RenMice)研發(fā)成功后，開(kāi)始轉(zhuǎn)型成為一家生物技術(shù)和創(chuàng)新藥Pipeline公司。

在這個(gè)過(guò)程中，百奧賽圖將創(chuàng)立十余年來(lái)打造的全人抗體系列小鼠模型（RenMice）、單細(xì)胞抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)、基因編輯模型制備平臺(tái)、規(guī)模化的動(dòng)物繁殖與供應(yīng)平臺(tái)和動(dòng)物體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)等整合在一起，結(jié)合2016年底設(shè)立的祐和醫(yī)藥，建立了覆蓋從靶點(diǎn)驗(yàn)證、全人抗體快速開(kāi)發(fā)、動(dòng)物體內(nèi)外藥理藥效評(píng)價(jià)、IND臨床申報(bào)到臨床開(kāi)發(fā)的全流程抗體新藥研發(fā)體系。

據(jù)悉，這個(gè)體系是百奧賽圖轉(zhuǎn)型為Biotech公司以及篩選搭建創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線的條件基礎(chǔ)，也是其推進(jìn)“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃的技術(shù)支撐。

祐和醫(yī)藥的成立主要為消耗積壓的模式動(dòng)物，減緩百奧賽圖面臨的資金壓力；另外，借此來(lái)檢驗(yàn) “通過(guò)高通量體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)來(lái)快速篩選抗體藥物” 是否可行。

具體來(lái)看，傳統(tǒng)藥企一般尋找靶點(diǎn)的方法是從文獻(xiàn)中尋找潛在靶點(diǎn)，再進(jìn)行論證和動(dòng)物試驗(yàn)，這種模式往往存在一些問(wèn)題。

傳統(tǒng)的的單克隆抗體制備方法，通常使用雜交瘤技術(shù)，一般需要 3 個(gè)月以及 3-8 名研究人員負(fù)責(zé)，費(fèi)時(shí)耗力。如果選出的抗體只識(shí)別人的靶點(diǎn)，則還需要開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)人源化小鼠；如果單克隆抗體的由普通小鼠產(chǎn)生，還需要對(duì)抗體的序列進(jìn)行人源化改造，以及藥效的再驗(yàn)證。這些過(guò)程會(huì)讓抗體藥物研發(fā)的進(jìn)度非常緩慢。

相較來(lái)看，百奧賽圖采用反向思維方式即 evidence-based 研發(fā)模式：通過(guò)在 RenMab 小鼠上先將目標(biāo)靶點(diǎn)敲除掉（Knockout），再通過(guò)蛋白或 DNA 免疫，獲得多物種（人、鼠、狗、猴等）交叉識(shí)別的抗體；再將這些抗體放到疾病模型小鼠體內(nèi)直接進(jìn)行藥效試驗(yàn)。譬如，利用帶腫瘤的小鼠做實(shí)驗(yàn)，如果小鼠體內(nèi)腫瘤縮小了，說(shuō)明這個(gè)靶點(diǎn)抗體藥物有療效，可能是一個(gè)優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)。

evidence-based 研發(fā)模式（來(lái)源：百奧賽圖）

這與再生元的藥物研發(fā)思路及制藥理念比較相似：利用 Veloclmmune 全人源化抗體轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)進(jìn)行藥物研發(fā)，獲得 100% 的人體抗體作為候選抗體。據(jù)悉，利用該核心技術(shù)平臺(tái)，再生元將藥物平均成本壓縮到 7.36 億美元；相較來(lái)看，一些大型跨國(guó)藥企每款藥物的平均研發(fā)成本約為 43 億美元。

也因此，百奧賽圖一直宣稱要做中國(guó)版“再生元”。

截至目前，百奧賽圖已建立12項(xiàng)藥物資產(chǎn)的精選抗體藥產(chǎn)品管線，其中包括4項(xiàng)臨床資產(chǎn)、6項(xiàng)臨床前階段資產(chǎn)及2項(xiàng)已授出資產(chǎn)；另外有5項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)及7項(xiàng)計(jì)劃啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)。這些管線涉及10多個(gè)靶點(diǎn)，藥物類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、ADC藥物，以及雙特異性抗體-ADC等。

另外，通過(guò)RenMice小鼠授權(quán)以及“千鼠萬(wàn)抗”的形式展開(kāi)抗體開(kāi)發(fā)對(duì)外合作，百奧賽圖已與君實(shí)生物、榮昌醫(yī)藥、Xencor等海內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)達(dá)成合作。

業(yè)內(nèi)人士稱，以動(dòng)物體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)作為依據(jù)，通過(guò)大規(guī)模的體內(nèi)藥效篩選確定出可以進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的項(xiàng)目，可能是更直接高效的抗體開(kāi)發(fā)方法，篩選出的抗體分子也就更有臨床開(kāi)發(fā)前景和價(jià)值潛力。

百奧賽圖產(chǎn)品管線及各臨床階段候選藥物和選定臨床前階段候選藥物的開(kāi)發(fā)情況（圖片來(lái)源：招股書(shū)）

2年多虧損9億多

百奧賽圖招股書(shū)顯示，目前，公司的收益主要來(lái)自基因編輯、臨床前藥理藥效評(píng)估、模式動(dòng)物銷售及抗體開(kāi)發(fā)相關(guān)的臨床前研究服務(wù)；另外，公司目前并無(wú)產(chǎn)品獲批準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)銷售，亦未自銷售產(chǎn)品獲得任何收益。公司于營(yíng)業(yè)紀(jì)錄期間錄得經(jīng)營(yíng)虧損。

具體來(lái)看，招股書(shū)顯示，公司2019年、2020年以及2021年前4個(gè)月，收入分別為1.70億元、2.54億元以及7017.8萬(wàn)元，對(duì)應(yīng)的凈虧損分別為3.06億元、4.77億元以及1.71億元。兩年多累計(jì)損9.54億元，主要是用于研發(fā)開(kāi)支和一般及行政開(kāi)支等，另外百奧賽圖過(guò)往也在不斷融資，為研發(fā)儲(chǔ)備彈藥。

百奧賽圖近3年?duì)I收數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：招股書(shū)）

百奧賽圖融資記錄（圖片來(lái)源：企名片）

作為既賣(mài)鏟子又下場(chǎng)掘金的“Biotech+CRO”公司，百奧賽圖走出了一條和集萃藥康、南模生物這類初始競(jìng)品不一樣的路。今年，這兩家公司已經(jīng)在科創(chuàng)板遞交了IPO招股書(shū)，招股書(shū)顯示：

目前來(lái)看，只有百奧賽圖仍處在虧損狀態(tài)。公司稱，其業(yè)務(wù)及前景已經(jīng)不局限于模式動(dòng)物，未來(lái)很大程度上取決于“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃的成功。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，其商業(yè)價(jià)值值得探討。

數(shù)據(jù)顯示，截至2020年12月31日，美國(guó)FDA及歐盟EMA僅批準(zhǔn)了60個(gè)左右靶點(diǎn)的117個(gè)單克隆抗體。但實(shí)際上，目前有記錄可查正在進(jìn)行研究的靶點(diǎn)大約有500多個(gè)，而這些正在進(jìn)行研究的靶點(diǎn)只占到目前所有已知靶點(diǎn)的40%左右。這意味還有差不多近千個(gè)已知靶點(diǎn)值得去開(kāi)發(fā)。 

由于對(duì)該等潛在藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制了解不多，導(dǎo)致傳統(tǒng)抗體發(fā)現(xiàn)及篩選方法面臨重大挑戰(zhàn)。

百奧賽圖在招股書(shū)中指出，自家"千鼠萬(wàn)抗"顯著加快藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程，例如將從臨床前發(fā)現(xiàn)到PCC所需時(shí)間由平均5.5年減至12至18個(gè)月。傳統(tǒng)方式要花費(fèi)數(shù)年用于早期逐個(gè)靶點(diǎn)研究、體外檢測(cè)開(kāi)發(fā)、靶點(diǎn)驗(yàn)證、抗體人源化、先導(dǎo)篩選及優(yōu)化研究，相比之下千鼠萬(wàn)抗省時(shí)省力。更為重要的是，還有望解決傳統(tǒng)方法在開(kāi)發(fā)臨床應(yīng)用的有效性和安全性方面的挑戰(zhàn)。

圖片來(lái)源：招股書(shū)

這項(xiàng)基于RenMice小鼠的抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)，就像一個(gè)由無(wú)數(shù)只小鼠作為經(jīng)緯線編織而成巨大的“篩子”，通過(guò)免疫RenMice小鼠產(chǎn)生的抗體，再通過(guò)小鼠體內(nèi)藥效驗(yàn)證直接來(lái)回答兩個(gè)問(wèn)題：這個(gè)靶點(diǎn)是不是一個(gè)好靶點(diǎn)？針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的抗體有沒(méi)有效果？若找到候選抗體，就有成為First-in-Class或Best-in-Class的潛力。

從2020年 “千鼠萬(wàn)抗”啟動(dòng)至今，百奧賽圖已啟動(dòng)了980多個(gè)項(xiàng)目， 其中15個(gè)靶點(diǎn)已進(jìn)入候選藥物篩選階段。

合作形式上，百奧賽圖參考了國(guó)際通行慣例，大體分為兩種：與合作方共同進(jìn)行項(xiàng)目確定，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、資源共享、費(fèi)用共擔(dān)、權(quán)益共享，借助RenMice平臺(tái)開(kāi)發(fā)新靶點(diǎn)與抗體，比如與華潤(rùn)生物醫(yī)藥的合作；第二類是先由百奧賽圖將相應(yīng)靶點(diǎn)推進(jìn)至候選藥物階段，之后自主推進(jìn)或者再與外界合作開(kāi)展后續(xù)研發(fā)工作。 

百奧賽圖透露，公司將會(huì)繼續(xù)增加新藥物開(kāi)發(fā)，憑借自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的RenMice平臺(tái)和全鏈藥物研發(fā)平臺(tái)，計(jì)劃持續(xù)探索單克隆抗體、雙特異性抗體和ADC療法，專注腫瘤學(xué)和自身免疫性疾病治療，重點(diǎn)是要從研發(fā)為主的生物技術(shù)公司轉(zhuǎn)型為全面整合的生物制藥公司。

不過(guò)，由于將繼續(xù)推進(jìn)開(kāi)發(fā)管道并擴(kuò)大臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，百奧賽圖預(yù)計(jì)將產(chǎn)生更多的研發(fā)開(kāi)支及行政開(kāi)支，2021年的虧損將較2020年有所增加。

“小白鼠”帶動(dòng)的“做藥”生意有多香？

從市場(chǎng)需求來(lái)看，近年創(chuàng)新藥研發(fā)硝煙四起，拉動(dòng)了上游實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的需求，小鼠模型市場(chǎng)穩(wěn)步增長(zhǎng)。

根據(jù)弗若斯特沙利文資料：全球小鼠模型市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將在2020年至2025年以9.2%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，并在2025年至2030年以7.0%的復(fù)合年增長(zhǎng)率進(jìn)一步增長(zhǎng)，2030年將達(dá)到178億美元。在中國(guó)，小鼠模型市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將在2020年至2025年以26.6%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，并在2025年至2030年以14.9%的復(fù)合年增長(zhǎng)率進(jìn)一步增長(zhǎng)，2030年將達(dá)到約人民幣195億元。

百奧賽圖在招股書(shū)中透露，公司建立了世界一流的模型動(dòng)物生產(chǎn)中心，包括三個(gè)動(dòng)物設(shè)施，合共占地約55500平方米，年供應(yīng)800000只基因編輯鼠。大型動(dòng)物設(shè)施令其能夠擁有大量基因編輯鼠、疾病小鼠模型及大齡小動(dòng)物及伴侶模式動(dòng)物，并具有相應(yīng)的成本優(yōu)勢(shì)。

分析來(lái)看，創(chuàng)新藥物研發(fā)已成為世界范圍內(nèi)的投資熱點(diǎn)，創(chuàng)新藥物各階段臨床試驗(yàn)數(shù)量也呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，作為藥物研發(fā)不可或缺的模式動(dòng)物模型將持續(xù)受益，未來(lái)還將繼續(xù)增長(zhǎng)。百奧賽圖也將借此持續(xù)獲得成長(zhǎng)的機(jī)會(huì)。

不過(guò)，客觀來(lái)看，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型產(chǎn)業(yè)規(guī)模本身并不大，作為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的支持性產(chǎn)業(yè)，其規(guī)模受限于下游的發(fā)展。作為非頭部玩家，百奧賽圖也想要“另謀出路”—— 用“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃來(lái)打新的江山。

據(jù)悉，以2019年的成品小鼠銷售領(lǐng)域?yàn)槔S通利華（Charles River在中國(guó)的子公司）市場(chǎng)占比為13.7%，居于首位；集萃藥康市場(chǎng)占比為6%，居于第二；斯萊克、斯貝福分別占比5.5%及5.1%，位列第三、第四位。

分析人士指出，這一研發(fā)思路立足于行業(yè)瓶頸持續(xù)創(chuàng)新，不僅能打破大眾從技術(shù)規(guī)范性和成本角度認(rèn)識(shí)CRO的傳統(tǒng)理解，也打破了生物技術(shù)企業(yè)以創(chuàng)新技術(shù)為基礎(chǔ)，補(bǔ)益發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)與抗體，最終完成產(chǎn)品獲批上市的傳統(tǒng)成長(zhǎng)路徑。

從目前來(lái)看，港股生物藥板塊中，尚無(wú)通過(guò)底層技術(shù)驅(qū)動(dòng)實(shí)現(xiàn)藥物研發(fā)的生物技術(shù)企業(yè)，并且由于這一商業(yè)模式短時(shí)間難以復(fù)制，所以百奧賽圖的市場(chǎng)稀缺性可見(jiàn)一斑。

結(jié)合賽道的市場(chǎng)容量來(lái)看，百奧賽圖招股書(shū)指出，全球生物藥市場(chǎng)的規(guī)模由2016年的2202億美元增至2020年的2979億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.8%，預(yù)計(jì)于2025年將達(dá)致5301億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為12.2%，于2030年進(jìn)一步增至8049億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為8.7%。

其中，治療性抗體市場(chǎng)在生物藥市場(chǎng)中占有很大的比重。全球治療性抗體市場(chǎng)已由2016年的1123億美元增至2020年的1771億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為12.1%，預(yù)計(jì)于2025年達(dá)至3105億美元，并于2030年進(jìn)一步達(dá)致4431億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率分別為11.9%及7.4%。這也在某種程度上說(shuō)明，未來(lái)企業(yè)的增長(zhǎng)同樣不可限量。

以其對(duì)標(biāo)的再生元來(lái)看，后者通過(guò)底層技術(shù)驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)，通過(guò)對(duì)外合作或出讓產(chǎn)品權(quán)益帶動(dòng)產(chǎn)品商業(yè)化，具備差異化優(yōu)勢(shì)。加之再生元涉及的靶點(diǎn)更聚焦；比較來(lái)看，依托基因編輯技術(shù)、基因編輯動(dòng)物模型、全人抗體小鼠平臺(tái)和雙特異性抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)這四大底層技術(shù)，百奧賽圖涉及的靶點(diǎn)通量更高，發(fā)展?jié)摿蛟S更大。