百奧賽圖：沖刺港股，以「外行」的方式做藥有多香？

日前，百奧賽圖公開遞交招股書，擬在港交所主板上市，聯席保薦人有高盛、中金公司。

據悉，百奧賽圖曾于今年2月曾與中金公司簽署上市輔導協議，原計劃5月完成上市輔導工作并沖刺科創(chuàng)板，8月9日輔導協議終止，據稱是百奧賽圖基于市場原因及自身戰(zhàn)略考量。

2次轉型：從“小白鼠”到做藥

百奧賽圖由沈月雷博士成立于2009年，是一家臨床階段生物技術及臨床前研究服務公司。提起它，大家最耳熟能詳的可能就是其在2020年初提出的“千鼠萬抗”計劃。

“千鼠萬抗”采用循證體內篩選方法，同時生成及篩選針對人類疾病超過1000個潛在未發(fā)現抗體藥物靶點。百奧賽圖稱，“千鼠萬抗”有望成為大量同類首創(chuàng)抗體或針對新型及或困難藥物靶點的同類最佳抗體的起源，并加速推進臨床開發(fā)。

“千鼠萬抗”項目 （來源：百奧賽圖） 

截至目前，百奧賽圖已圍繞實驗小鼠進行了兩次業(yè)務模式躍遷：從最早期的基因編輯定制化服務，到2015年轉型為基因編輯動物模型的生產供應商以及提供臨床前研究服務的CRO公司；再到2019年全人抗體系列小鼠模型(RenMice)研發(fā)成功后，開始轉型成為一家生物技術和創(chuàng)新藥Pipeline公司。

在這個過程中，百奧賽圖將創(chuàng)立十余年來打造的全人抗體系列小鼠模型（RenMice）、單細胞抗體發(fā)現技術平臺、基因編輯模型制備平臺、規(guī)模化的動物繁殖與供應平臺和動物體內藥效評價平臺等整合在一起，結合2016年底設立的祐和醫(yī)藥，建立了覆蓋從靶點驗證、全人抗體快速開發(fā)、動物體內外藥理藥效評價、IND臨床申報到臨床開發(fā)的全流程抗體新藥研發(fā)體系。

據悉，這個體系是百奧賽圖轉型為Biotech公司以及篩選搭建創(chuàng)新藥產品管線的條件基礎，也是其推進“千鼠萬抗”計劃的技術支撐。

祐和醫(yī)藥的成立主要為消耗積壓的模式動物，減緩百奧賽圖面臨的資金壓力；另外，借此來檢驗 “通過高通量體內藥效評價來快速篩選抗體藥物” 是否可行。

具體來看，傳統藥企一般尋找靶點的方法是從文獻中尋找潛在靶點，再進行論證和動物試驗，這種模式往往存在一些問題。

傳統的的單克隆抗體制備方法，通常使用雜交瘤技術，一般需要 3 個月以及 3-8 名研究人員負責，費時耗力。如果選出的抗體只識別人的靶點，則還需要開發(fā)靶點人源化小鼠；如果單克隆抗體的由普通小鼠產生，還需要對抗體的序列進行人源化改造，以及藥效的再驗證。這些過程會讓抗體藥物研發(fā)的進度非常緩慢。

相較來看，百奧賽圖采用反向思維方式即 evidence-based 研發(fā)模式：通過在 RenMab 小鼠上先將目標靶點敲除掉（Knockout），再通過蛋白或 DNA 免疫，獲得多物種（人、鼠、狗、猴等）交叉識別的抗體；再將這些抗體放到疾病模型小鼠體內直接進行藥效試驗。譬如，利用帶腫瘤的小鼠做實驗，如果小鼠體內腫瘤縮小了，說明這個靶點抗體藥物有療效，可能是一個優(yōu)質靶點。

evidence-based 研發(fā)模式（來源：百奧賽圖）

這與再生元的藥物研發(fā)思路及制藥理念比較相似：利用 Veloclmmune 全人源化抗體轉基因小鼠平臺進行藥物研發(fā)，獲得 100% 的人體抗體作為候選抗體。據悉，利用該核心技術平臺，再生元將藥物平均成本壓縮到 7.36 億美元；相較來看，一些大型跨國藥企每款藥物的平均研發(fā)成本約為 43 億美元。

也因此，百奧賽圖一直宣稱要做中國版“再生元”。

截至目前，百奧賽圖已建立12項藥物資產的精選抗體藥產品管線，其中包括4項臨床資產、6項臨床前階段資產及2項已授出資產；另外有5項正在進行的臨床試驗及7項計劃啟動的臨床試驗。這些管線涉及10多個靶點，藥物類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、ADC藥物，以及雙特異性抗體-ADC等。

另外，通過RenMice小鼠授權以及“千鼠萬抗”的形式展開抗體開發(fā)對外合作，百奧賽圖已與君實生物、榮昌醫(yī)藥、Xencor等海內外醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)達成合作。

業(yè)內人士稱，以動物體內藥效數據作為依據，通過大規(guī)模的體內藥效篩選確定出可以進入臨床開發(fā)的項目，可能是更直接高效的抗體開發(fā)方法，篩選出的抗體分子也就更有臨床開發(fā)前景和價值潛力。

百奧賽圖產品管線及各臨床階段候選藥物和選定臨床前階段候選藥物的開發(fā)情況（圖片來源：招股書）

2年多虧損9億多

百奧賽圖招股書顯示，目前，公司的收益主要來自基因編輯、臨床前藥理藥效評估、模式動物銷售及抗體開發(fā)相關的臨床前研究服務；另外，公司目前并無產品獲批準進行商業(yè)銷售，亦未自銷售產品獲得任何收益。公司于營業(yè)紀錄期間錄得經營虧損。

具體來看，招股書顯示，公司2019年、2020年以及2021年前4個月，收入分別為1.70億元、2.54億元以及7017.8萬元，對應的凈虧損分別為3.06億元、4.77億元以及1.71億元。兩年多累計損9.54億元，主要是用于研發(fā)開支和一般及行政開支等，另外百奧賽圖過往也在不斷融資，為研發(fā)儲備彈藥。

百奧賽圖近3年營收數據（圖片來源：招股書）

百奧賽圖融資記錄（圖片來源：企名片）

作為既賣鏟子又下場掘金的“Biotech+CRO”公司，百奧賽圖走出了一條和集萃藥康、南模生物這類初始競品不一樣的路。今年，這兩家公司已經在科創(chuàng)板遞交了IPO招股書，招股書顯示：

目前來看，只有百奧賽圖仍處在虧損狀態(tài)。公司稱，其業(yè)務及前景已經不局限于模式動物，未來很大程度上取決于“千鼠萬抗”計劃的成功。長遠來看，其商業(yè)價值值得探討。

數據顯示，截至2020年12月31日，美國FDA及歐盟EMA僅批準了60個左右靶點的117個單克隆抗體。但實際上，目前有記錄可查正在進行研究的靶點大約有500多個，而這些正在進行研究的靶點只占到目前所有已知靶點的40%左右。這意味還有差不多近千個已知靶點值得去開發(fā)。 

由于對該等潛在藥物靶點的作用機制了解不多，導致傳統抗體發(fā)現及篩選方法面臨重大挑戰(zhàn)。

百奧賽圖在招股書中指出，自家"千鼠萬抗"顯著加快藥物開發(fā)過程，例如將從臨床前發(fā)現到PCC所需時間由平均5.5年減至12至18個月。傳統方式要花費數年用于早期逐個靶點研究、體外檢測開發(fā)、靶點驗證、抗體人源化、先導篩選及優(yōu)化研究，相比之下千鼠萬抗省時省力。更為重要的是，還有望解決傳統方法在開發(fā)臨床應用的有效性和安全性方面的挑戰(zhàn)。

圖片來源：招股書

這項基于RenMice小鼠的抗體發(fā)現技術平臺，就像一個由無數只小鼠作為經緯線編織而成巨大的“篩子”，通過免疫RenMice小鼠產生的抗體，再通過小鼠體內藥效驗證直接來回答兩個問題：這個靶點是不是一個好靶點？針對這個靶點的抗體有沒有效果？若找到候選抗體，就有成為First-in-Class或Best-in-Class的潛力。

從2020年 “千鼠萬抗”啟動至今，百奧賽圖已啟動了980多個項目， 其中15個靶點已進入候選藥物篩選階段。

合作形式上，百奧賽圖參考了國際通行慣例，大體分為兩種：與合作方共同進行項目確定，優(yōu)勢互補、資源共享、費用共擔、權益共享，借助RenMice平臺開發(fā)新靶點與抗體，比如與華潤生物醫(yī)藥的合作；第二類是先由百奧賽圖將相應靶點推進至候選藥物階段，之后自主推進或者再與外界合作開展后續(xù)研發(fā)工作。 

百奧賽圖透露，公司將會繼續(xù)增加新藥物開發(fā)，憑借自主知識產權的RenMice平臺和全鏈藥物研發(fā)平臺，計劃持續(xù)探索單克隆抗體、雙特異性抗體和ADC療法，專注腫瘤學和自身免疫性疾病治療，重點是要從研發(fā)為主的生物技術公司轉型為全面整合的生物制藥公司。

不過，由于將繼續(xù)推進開發(fā)管道并擴大臨床開發(fā)計劃，百奧賽圖預計將產生更多的研發(fā)開支及行政開支，2021年的虧損將較2020年有所增加。

“小白鼠”帶動的“做藥”生意有多香？

從市場需求來看，近年創(chuàng)新藥研發(fā)硝煙四起，拉動了上游實驗動物模型的需求，小鼠模型市場穩(wěn)步增長。

根據弗若斯特沙利文資料：全球小鼠模型市場規(guī)模預計將在2020年至2025年以9.2%的復合年增長率增長，并在2025年至2030年以7.0%的復合年增長率進一步增長，2030年將達到178億美元。在中國，小鼠模型市場規(guī)模預計將在2020年至2025年以26.6%的復合年增長率增長，并在2025年至2030年以14.9%的復合年增長率進一步增長，2030年將達到約人民幣195億元。

百奧賽圖在招股書中透露，公司建立了世界一流的模型動物生產中心，包括三個動物設施，合共占地約55500平方米，年供應800000只基因編輯鼠。大型動物設施令其能夠擁有大量基因編輯鼠、疾病小鼠模型及大齡小動物及伴侶模式動物，并具有相應的成本優(yōu)勢。

分析來看，創(chuàng)新藥物研發(fā)已成為世界范圍內的投資熱點，創(chuàng)新藥物各階段臨床試驗數量也呈現快速增長態(tài)勢，作為藥物研發(fā)不可或缺的模式動物模型將持續(xù)受益，未來還將繼續(xù)增長。百奧賽圖也將借此持續(xù)獲得成長的機會。

不過，客觀來看，實驗動物模型產業(yè)規(guī)模本身并不大，作為生物醫(yī)藥產業(yè)的支持性產業(yè)，其規(guī)模受限于下游的發(fā)展。作為非頭部玩家，百奧賽圖也想要“另謀出路”—— 用“千鼠萬抗”計劃來打新的江山。

據悉，以2019年的成品小鼠銷售領域為例，維通利華（Charles River在中國的子公司）市場占比為13.7%，居于首位；集萃藥康市場占比為6%，居于第二；斯萊克、斯貝福分別占比5.5%及5.1%，位列第三、第四位。

分析人士指出，這一研發(fā)思路立足于行業(yè)瓶頸持續(xù)創(chuàng)新，不僅能打破大眾從技術規(guī)范性和成本角度認識CRO的傳統理解，也打破了生物技術企業(yè)以創(chuàng)新技術為基礎，補益發(fā)現新靶點與抗體，最終完成產品獲批上市的傳統成長路徑。

從目前來看，港股生物藥板塊中，尚無通過底層技術驅動實現藥物研發(fā)的生物技術企業(yè)，并且由于這一商業(yè)模式短時間難以復制，所以百奧賽圖的市場稀缺性可見一斑。

結合賽道的市場容量來看，百奧賽圖招股書指出，全球生物藥市場的規(guī)模由2016年的2202億美元增至2020年的2979億美元，復合年增長率為7.8%，預計于2025年將達致5301億美元，復合年增長率為12.2%，于2030年進一步增至8049億美元，復合年增長率為8.7%。

其中，治療性抗體市場在生物藥市場中占有很大的比重。全球治療性抗體市場已由2016年的1123億美元增至2020年的1771億美元，復合年增長率為12.1%，預計于2025年達至3105億美元，并于2030年進一步達致4431億美元，復合年增長率分別為11.9%及7.4%。這也在某種程度上說明，未來企業(yè)的增長同樣不可限量。

以其對標的再生元來看，后者通過底層技術驅動藥物研發(fā)，通過對外合作或出讓產品權益帶動產品商業(yè)化，具備差異化優(yōu)勢。加之再生元涉及的靶點更聚焦；比較來看，依托基因編輯技術、基因編輯動物模型、全人抗體小鼠平臺和雙特異性抗體開發(fā)技術這四大底層技術，百奧賽圖涉及的靶點通量更高，發(fā)展?jié)摿蛟S更大。